隨著對癌癥細胞基因序列研究的深入，科學家逐漸認識到，即使同一患者體內(nèi)，癌細胞雖然可能來自一個共同祖先，但基因突變數(shù)量和部位不同，說明癌細胞存在多種不同類型，這些突變型出現(xiàn)的時間有先后。這也是癌細胞能迅速產(chǎn)生藥物耐受的重要基礎(chǔ)，因為不同突變讓細胞獲得不同表型，獲得不同的適應能力。根據(jù)這些特征，科學家利用進化論方法研究癌癥，并通過數(shù)學模型確定聯(lián)合治療癌癥的策略，理論上這種聯(lián)合多種藥物和手段可以實現(xiàn)徹底抑制癌癥的目的。這就是最近癌癥進化論的觀點，美國提出精準醫(yī)療的主要思想也基于這一領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)。當然，理論上表觀遺傳學也可以參與這種進化過程，簡單利用基因突變作為標準雖然簡單，但不夠全面。但無論如何，這種對癌癥的整體認識觀念，可以指導和促進癌癥治療的有效性。精準醫(yī)學在進化論的指導下，走向復方用藥的新時代。

    2010年，意大利都靈大學癌癥生物學家Alberto Bardelli遇到一個科學問題。他當時正在研究癌癥的靶向治療，這種藥物主要針對癌癥特異性基因突變，這些突變導致癌細胞過度生長。理論上這種策略非常秒，而且一些患者也確實獲得了理想效果。但是不幸的是，許多患者腫瘤細胞隨后出現(xiàn)藥物耐受。Bardelli一次次見證到患者癌癥復發(fā)，讓他挫折感十分強烈。甚至感到癌癥靶向治療走到了一個死胡同。Bardelli意識到，癌癥基因突變并不是完全一樣，作為一種生命現(xiàn)象，癌癥細胞自身也不斷進化，癌癥細胞可能是地球上最強大生命。

    科學家早就知道，腫瘤存在進化的現(xiàn)象。在腫瘤生長過程中，基因突變隨時發(fā)生，完全不同基因表型的細胞也逐漸出現(xiàn)，腫瘤細胞大部分不能耐受藥物，但某些對治療耐受良好的細胞能存活，并逐漸分裂擴張。無論用什么藥物，腫瘤總可以適應并耐受。科學家很難對這一過程進行精確描述，因為患者體內(nèi)癌癥細胞的進化一般經(jīng)過數(shù)年時間。

    英國弗朗西斯-克里克研究所癌癥生物學家說，我們過去常常說，癌癥進化符合達爾文定律，但是我們并沒有足夠的證據(jù)證明這一說法。自從科學家有了新的基因序列分析技術(shù)，這一狀況開始有了改變，利用這種工具，科學家能更準確地確定癌癥細胞進化的軌跡，尋找癌癥發(fā)生藥物耐受的根源，并對某些類型的癌癥采取針對性治療（精準）。癌癥不斷進化，科學家必須圍追堵截，彎道超車。在這種精神指引下，Bardelli將自己實驗室的研究方向轉(zhuǎn)移到癌癥進化的研究。

    Bardelli團隊已經(jīng)建立了一種大腸癌對聯(lián)合靶向藥物治療反應的模型，利用這種模型尋找避免癌癥發(fā)生藥物耐受的治療方法。他高興地說，研究數(shù)據(jù)顯示，他們能識別并控制癌癥的進化。

    2012年，Swanton等對來自2名腎癌患者的多個樣本進行序列測定發(fā)現(xiàn)，同一個體竟然不存在完全一樣的細胞。該小組不僅檢測了原位癌，也包括轉(zhuǎn)移腫瘤，轉(zhuǎn)移癌細胞在患者全身擴散。每個患者的腫瘤組織內(nèi)有高達100多種基因突變，只有大約30%的突變在所有檢測細胞內(nèi)都存在。來自同一患者不同突變類型的癌癥細胞之間，能識別出進化過程，畫成發(fā)育進化樹，并回溯到共同的一個最原始祖先細胞。在第一個癌變細胞發(fā)生的突變，都會出現(xiàn)在發(fā)育樹的主干上，晚期發(fā)生的突變出現(xiàn)在旁支。為了治愈癌癥，靶向藥物必須攻擊主干上的最原始突變。幸運的是，能攻擊主干突變的靶向藥物已經(jīng)存在，這些藥物往往能在開始階段產(chǎn)生顯著的治療效果，但是隨后會出現(xiàn)耐藥。這一現(xiàn)象正是Bardelli發(fā)現(xiàn)的問題。Swanton說，我們過于追求“腫瘤越小越好”的教條，但是忽視這種現(xiàn)象背后的過程。這一過程可能會將那些耐藥細胞克隆保存下來，這些細胞失去其它腫瘤細胞的生長競爭，仍然保留著快速生長的巨大潛力。如果能針對多種主干突變聯(lián)合攻擊，就是所謂雞尾酒療法，或者干脆說靶向藥物復方療法，應該能實現(xiàn)徹底清掃癌細胞的理想目標。理論上，單個癌細胞成功規(guī)避二或三次靶向藥物交叉攻擊的機會非常罕見。

    一種方法是使用多種靶向治療藥物，約翰霍普金斯大學癌癥遺傳學家Bert Vogelstein認為這一策略理論上可以達到目的。實際上，他和哈佛大學進化生物學家Martin Nowak對這一策略進行的理論模型計算發(fā)現(xiàn)，兩種靶向藥物就足以全部控制所有癌細胞。對有大量癌細胞患者，該模型建議采用三種藥物聯(lián)合治療。

    科學家已經(jīng)開始對聯(lián)合治療進行臨床驗證。但是Swanton指出，絕大多數(shù)突變沒有靶向藥物，尋找對患者無害的多種靶向藥物有很大困難。因此Swanton更關(guān)注免疫治療，免疫治療是幫助免疫系統(tǒng)識別并破壞癌細胞。通過識別細胞表面分子抗原免疫系統(tǒng)判斷外來細胞或癌細胞，癌細胞因為存在DNA突變產(chǎn)生異常蛋白分子有時可以形成抗原決定簇，啟動免疫反應。Swanton等希望了解，在癌系統(tǒng)進化主干上的突變和分支突變對免疫治療是否存在差異。2016年3月Swanton等的一篇論文中，對來自由數(shù)千患者的癌癥基因組庫數(shù)據(jù)的分析發(fā)現(xiàn)，癌細胞存在更多主干突變抗原肺癌患者生存時間更長，這類患者對免疫治療的響應也更好。這符合邏輯，因為免疫系統(tǒng)對主干癌細胞的攻擊能抑制更高比例的癌細胞。

    研究仍然屬于開始階段，但是Swan-ton正在負責的一項臨床研究將有助于確定這一發(fā)現(xiàn)。該研究項目是治療癌癥進化示蹤(Rx)（TRACERx ，Tracking Cancer Evolutionthrough Treatment (Rx)），將隨訪850名肺癌患者的治療過程，部分患者跟蹤到死亡。項目將對這些患者的癌細胞的基因改變進行分析，以確定這些癌細胞進化的情況，分析治療對這些進化的影響。Swanton希望利用這些數(shù)據(jù)籌集更多經(jīng)費，驗證基于進化選擇治療方法的效果。其中一種策略是確定腫瘤組織中的免疫細胞，并對這些細胞進行培養(yǎng)，然后回輸給患者，這種技術(shù)被稱為細胞過繼轉(zhuǎn)移。類似策略已經(jīng)用于選擇可以識別癌抗原的免疫細胞，但是Swanton小組將選擇能識別主干突變抗原的免疫細胞。這種策略將更加昂貴，但是如果能治愈癌癥，費用不是問題。