2015年9月11日，國際學(xué)術(shù)期刊Cancer Research 在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所季紅斌研究組的最新研究成果YAP Promotes Malignant Progression of Lkb1- Deficient Lung Adenocarcinoma through Downstream Regulation of Survivin。該工作揭示Hippo通路效應(yīng)分子YAP是調(diào)控LKB1缺失的肺腺癌惡性進(jìn)展的重要分子并闡明其分子機(jī)理。

    LKB1是肺癌中常見的突變抑癌基因之一，在大約30%的非小細(xì)胞肺癌中存在著LKB1基因的突變。已有研究表明，LKB1缺失的腫瘤中YAP高度激活，然而YAP是否介導(dǎo)了LKB1缺失所引起的腫瘤惡性進(jìn)展目前還缺乏實(shí)驗(yàn)證據(jù)。在研究員季紅斌指導(dǎo)下，博士生張?chǎng)╂旱壤梅伟┬∈竽Ｐ桶l(fā)現(xiàn)肺泡二型上皮細(xì)胞特異性過表達(dá)YAP產(chǎn)生肺組織增生；過表達(dá)YAP顯著促進(jìn)KrasG12D小鼠肺腫瘤的發(fā)展進(jìn)程；雙拷貝敲除Yap顯著抑制Lkb1L/L/KrasG12D小鼠肺腫瘤的發(fā)展進(jìn)程，提示YAP在LKB1缺失的肺腺癌惡性進(jìn)展中的功能。機(jī)制研究表明，YAP通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控下游基因Survivin的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)肺腺癌的惡性進(jìn)展。這部分工作為YAP介導(dǎo)LKB1缺失肺腺癌的惡性進(jìn)展提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)，闡明了YAP調(diào)控LKB1缺失肺腺癌惡性進(jìn)展的具體分子機(jī)理，提示靶向YAP可能是治療LKB1缺失肺腺癌的策略。

    季紅斌研究組長期以來致力于肺癌發(fā)病機(jī)理的研究。通過對(duì)肺癌臨床樣本、人肺癌細(xì)胞株模型以及肺癌動(dòng)物模型的整合性研究，闡明肺癌發(fā)病過程中重要信號(hào)通路的功能及作用機(jī)理，鑒定肺癌早期診斷的生物學(xué)標(biāo)記物及肺癌治療的分子靶點(diǎn)。近年來，該研究組在Hippo信號(hào)通路參與肺癌發(fā)生發(fā)展這一研究領(lǐng)域開展了系統(tǒng)性的工作，先后發(fā)現(xiàn)了肺癌中新抑癌基因VGLL4，闡明了VGLL4是調(diào)控Hippo通路下游效應(yīng)器YAP-TEAD復(fù)合物的新分子；揭示了Hippo通路效應(yīng)分子YAP是調(diào)控肺腺癌向肺鱗癌轉(zhuǎn)分化的重要分子并闡明其分子機(jī)理。

    張?chǎng)╂骸⒏咭孳姙樵撐牡墓餐谝蛔髡?，該工作得到了上海生科院生化?xì)胞所研究員張雷、浙江大學(xué)教授范衡宇、南京大學(xué)教授楊中州的大力支持和幫助，并得到了國家科技部、國家基金委、中國博士后面上資助、上海生科院博士后研究項(xiàng)目基金以及賽諾菲—中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院優(yōu)秀青年人才獎(jiǎng)勵(lì)基金的項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)資助。