“在制造新型化合物的合成化學(xué)領(lǐng)域，‘點擊化學(xué)’是一種簡單的合成方式。它能將分子片段‘搭扣’起來，從而拓展合成材料或物質(zhì)的結(jié)構(gòu)，逐步揭開未知的化學(xué)世界?！?月7日，應(yīng)邀參加廈門大學(xué)90周年校慶的2001年諾貝爾化學(xué)獎獲得者、美國科學(xué)家巴里·夏普萊斯教授在化學(xué)報告廳，與師生們分享了他在化學(xué)研究領(lǐng)域取得的成果。

　　“點擊化學(xué)”是夏普萊斯提出的一種快速合成大量化合物的新方法, 是繼組合化學(xué)之后又一項給傳統(tǒng)有機(jī)合成化學(xué)帶來重大革新的合成技術(shù)?！盎瘜W(xué)家不可能像活體細(xì)胞那樣去掌控反應(yīng),也制造不出像蛋白質(zhì)那樣的多功能大分子，但如果以獲得化學(xué)功能為目標(biāo),就需崇尚一條規(guī)則，即步驟簡單?！?/p>

　　“搭扣反應(yīng)”簡單快捷

　　有人計算過,僅用9種最常見元素就可以組成1063種小分子。但因合成手段有限，化學(xué)家往往局限于在熟悉的領(lǐng)域?qū)ふ揖哂行鹿δ艿姆肿咏Y(jié)構(gòu)。

　　在現(xiàn)代化學(xué)150余年的歷史中,已經(jīng)發(fā)展出多種將分子片段相互連接的技術(shù)，其中有很多的方法必須在嚴(yán)格控制下精心操作高活性反應(yīng)物方能實現(xiàn)。2001 年, 夏普萊斯教授給那些最佳的化學(xué)反應(yīng)起了一個名字——“點擊化學(xué)”。它們易于操作,能高產(chǎn)率生成目標(biāo)產(chǎn)物,很少甚至沒有副產(chǎn)物,在許多條件下反應(yīng)良好(通常在水中特別好) ,而且不會受相連在一起的其他官能團(tuán)影響。

　　“點擊”這個綽號意味著用這些方法把分子片段拼接起來，就像將搭扣的兩部分“喀噠”扣起來一樣簡單。無論搭扣自身如何，只要搭扣連接的兩部分碰在一起,就能相互結(jié)合起來。而且搭扣的結(jié)構(gòu)決定了相聯(lián)的兩部分只能彼此結(jié)合。

　　從自然界中找到靈感

　　夏普萊斯教授概括道：“反應(yīng)性-連接性-性能/功能，這就是‘點擊化學(xué)’。而且CONNECTIONS（連接）這個單詞恰好包含3個氮原子（N）和2個碳原子（C），而碳原子、氮原子構(gòu)成的不飽和鍵，恰恰是選擇性反應(yīng)中常用的官能團(tuán)?！?/p>

　　“點擊化學(xué)”的概念最早來自化學(xué)家對天然產(chǎn)物和生物合成途徑的觀察。僅僅憑借二十余種氨基酸和十余種初級代謝產(chǎn)物，自然界通過拼接就能合成出極其復(fù)雜的生物分子（蛋白質(zhì)和多糖）。

　　與近年來重視碳-碳鍵形成的有機(jī)化學(xué)方向不同,“點擊化學(xué)”絕大部分反應(yīng)涉及碳-雜原子（主要是氮，氧，硫）鍵的形成。

　　夏普萊斯教授認(rèn)為，其實“點擊化學(xué)”的基本原理很簡單，片斷的連結(jié)反應(yīng)越能抵抗外界影響,得以連結(jié)的片斷就越多樣。而“點擊化學(xué)”的神奇之處，也正是開創(chuàng)了一整套以含雜原子單元C-X-C（X為非碳原子）為基礎(chǔ)的組合化學(xué)新方法, 用少量簡單可靠并具備高選擇性的化學(xué)轉(zhuǎn)變來獲得更廣泛的分子多樣性。

　　化學(xué)合成領(lǐng)域掀起風(fēng)暴

　　“點擊化學(xué)”的行動和目標(biāo)在非催化及銅催化的疊氮化物-炔環(huán)加成反應(yīng)中體現(xiàn)得最充分。夏普萊斯教授結(jié)合以銅作為催化劑的具體化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行了針對性講解。

　　他說，十年前，化學(xué)家發(fā)現(xiàn)了CuAAC（銅催化過程）反應(yīng)。由于疊氮化物和炔烴對其它所有試劑均為惰性且相互反應(yīng)緩慢，而被用來在酶這一“反應(yīng)容器”中去組裝那些能與酶緊密結(jié)合的分子，即“原位點擊化學(xué)”。這樣，用疊氮化物和炔烴，就可以標(biāo)記那些能夠結(jié)合酶上相近位置的分子。這一技術(shù)不需要事前了解目標(biāo)酶的結(jié)構(gòu),也不需要對酶進(jìn)行活性測試，只需用質(zhì)譜探測是否有三唑環(huán)產(chǎn)物生成,就能證明是否誕生了一個極佳的酶抑制劑。

　　現(xiàn)在，應(yīng)用“原位點擊化學(xué)”已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種酶的高親和力抑制劑。這項技術(shù)作為對傳統(tǒng)藥物合成與篩選方法的補充,被世界上很多實驗室和藥物公司所采用。

　　此外，銅催化反應(yīng)還在有機(jī)和材料科學(xué)中得到了極其廣泛的應(yīng)用，包括合成生物活性化合物、制備蛋白和聚核苷酸的共軛體、合成染料、對已知高分子改進(jìn)和合成新型高分子、創(chuàng)造響應(yīng)材料以及以共價鍵連結(jié)目標(biāo)結(jié)構(gòu)等。

　　夏普萊斯教授說，十年來，“點擊化學(xué)”發(fā)展迅速，以其作為檢索關(guān)鍵詞，可以搜索到相關(guān)論文千余篇，藥物開發(fā)領(lǐng)域也衍生出“原位點擊化學(xué)”等概念。由于具有高效和高控制性，“點擊反應(yīng)”已滲透到先導(dǎo)化合物庫的建立、新藥開發(fā)和聚合物的合成等領(lǐng)域，在化學(xué)合成領(lǐng)域掀起了一場風(fēng)暴。