維生素C能夠“說(shuō)服”骨髓中有缺陷干細(xì)胞成熟并正常死亡，而不是增殖并導(dǎo)致血癌。美國(guó)紐約大學(xué)波爾馬特癌癥中心的研究團(tuán)隊(duì)取得了這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，研究成果于8月17日發(fā)表在《Cell》上（點(diǎn)擊左下角閱讀原文）。

某些已知的基因變化會(huì)降低白血病患者體內(nèi)的TET2酶促使干細(xì)胞成為成熟血細(xì)胞的能力。新研究發(fā)現(xiàn)，維生素C能夠激活小鼠的TET2功能，這些小鼠經(jīng)過(guò)基因修改后體內(nèi)缺少這種酶。

Benjamin G. Neel博士是紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)系教授和波爾馬特癌癥中心負(fù)責(zé)人，他說(shuō)：“我們對(duì)這一成果非常興奮。高劑量的維生素C可以與其他靶向療法相結(jié)合，成為因缺乏TET2的白血病干細(xì)胞導(dǎo)致的血液疾病的治療前景，”

在10％的急性骨髓性白血?。ˋML）患者中發(fā)現(xiàn)了減少TET2功能的遺傳密碼的改變（突變），另有30％是稱為骨髓增生異常綜合征的白血病前型，還有近50％是慢性骨髓單核細(xì)胞白血病。這些癌癥會(huì)引起貧血、感染風(fēng)險(xiǎn)和出血，因?yàn)楫惓５母杉?xì)胞會(huì)在骨髓中增殖，直至干擾血液細(xì)胞的生成，隨著人口老齡化，這些病例的數(shù)量一直在增長(zhǎng)。

一些針對(duì)這些疾病的檢測(cè)表明，在美國(guó)每年大約有2.5%的癌癥患者（大約是42500人）會(huì)出現(xiàn)TET2突變，包括一些淋巴瘤和實(shí)體腫瘤患者。

細(xì)胞死亡開(kāi)關(guān)

研究結(jié)果圍繞TET2和胞嘧啶之間的關(guān)系。每個(gè)細(xì)胞種類都具有相同的基因，但是每個(gè)細(xì)胞得到不同的指令，只會(huì)打開(kāi)在特定細(xì)胞中被需要的基因。

這些表觀遺傳調(diào)節(jié)機(jī)制包括DNA甲基化，一種被稱為甲基的小分子附著到胞嘧啶堿基上，從而關(guān)閉包含這些堿基的基因作用。

甲基的反復(fù)附著和移除會(huì)調(diào)整干細(xì)胞中的基因表達(dá)，干細(xì)胞會(huì)成熟，分化并增殖成為肌肉、骨骼、神經(jīng)及其他細(xì)胞類型。這一過(guò)程在身體開(kāi)始形成時(shí)就會(huì)發(fā)生，但是骨髓會(huì)保持干細(xì)胞的存在直到成年，在需要的時(shí)候會(huì)成為替換細(xì)胞。對(duì)于白血病來(lái)說(shuō)，傳遞血液干細(xì)胞成熟的信號(hào)出錯(cuò)，使血液干細(xì)胞無(wú)盡地增殖并自我更新，而不是形成對(duì)抗感染的正常白細(xì)胞。

在研究中提到的TET2（Tet methylcytosine dioxygenase 2）酶能夠甲基的分子結(jié)構(gòu)發(fā)生變化（氧化），甲基需要這種變化才能被從胞嘧啶上移除。這種“去甲基化”作用打開(kāi)了指示干細(xì)胞成熟的基因，并開(kāi)啟自我毀滅的倒計(jì)時(shí)，成為正常循環(huán)的一部分。這是一種安全的抗癌機(jī)制，而對(duì)于血癌患者來(lái)說(shuō)，這一過(guò)程被TET2的突變擾亂了。

為了確定在異常干細(xì)胞中減少導(dǎo)致TET2功能突變的影響，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)小鼠進(jìn)行了基因修改，從而使科學(xué)家們可以打開(kāi)或關(guān)閉小鼠的TET2基因。

與自然發(fā)生的TET2突變所造成的影響類似，利用分子生物學(xué)技術(shù)將小鼠的TET2基因關(guān)閉也會(huì)導(dǎo)致異常的干細(xì)胞行為。而當(dāng)研究人員利用基因技術(shù)將TET2基因的表達(dá)修復(fù)之后，這些影響就會(huì)被逆轉(zhuǎn)了。過(guò)去的研究表明，維生素C可以刺激TET2及其“親屬”TET1、TET3的活性。因?yàn)橥ǔＴ赥ET2突變的干細(xì)胞中兩個(gè)TET2基因副本中只有一個(gè)受到影響，所以研究人員推測(cè)，通過(guò)靜脈注射高劑量的維生素C打開(kāi)另一個(gè)功能正常的基因，可以逆轉(zhuǎn)TET2缺乏所造成的影響。

事實(shí)上，他們發(fā)現(xiàn)維生素C可以像基因技術(shù)一樣修復(fù)TET2功能。通過(guò)促進(jìn)DNA去甲基化，高劑量的維生素C會(huì)使干細(xì)胞成熟，并且還抑制了植入小鼠體內(nèi)人類患者的白血病癌癥干細(xì)胞的生長(zhǎng)。

紐約大學(xué)病理學(xué)系助理教授Luisa Cimmino博士說(shuō)：“有趣的是，我們還發(fā)現(xiàn)，維生素C治療對(duì)白血病干細(xì)胞有類似損傷DNA的作用。因此，我們決定將維生素C和PARP抑制劑共同使用，后者能夠通過(guò)阻止DNA修復(fù)的方式導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡，并已經(jīng)被批準(zhǔn)用于卵巢癌治療。”

圖片來(lái)源：Cell

研究人員發(fā)現(xiàn)，將維生素C和PARP抑制劑結(jié)合可以增強(qiáng)對(duì)白血病干細(xì)胞的作用，使它們從自我更新轉(zhuǎn)向成熟和細(xì)胞死亡。研究結(jié)果還表明，維生素C也可以驅(qū)使沒(méi)有TET2突變的白血病干細(xì)胞走向死亡，因?yàn)樗芴嵘魏握５腡ET2活性。

通信作者Iannis Aifantis博士是紐約大學(xué)病理學(xué)系負(fù)責(zé)人，他說(shuō)：“我們的團(tuán)隊(duì)正在大量的患者中系統(tǒng)地確定導(dǎo)致白血病風(fēng)險(xiǎn)的基因變化。這項(xiàng)研究表明，異常的TET2驅(qū)使的DNA去甲基化可以作為一種潛在的新型治療方法。”

生物技術(shù)網(wǎng)誠(chéng)邀生物領(lǐng)域科學(xué)家在我們的平臺(tái)上，發(fā)表和介紹國(guó)內(nèi)外原創(chuàng)的科研成果。