據(jù)《科學(xué)》雜志報道，美國賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員日前發(fā)現(xiàn)，一種耐抗生素細菌可通過改變基因構(gòu)成的方式躲避多種抗生素作用，并首次詳細描述了該機制的作用過程。該研究被認為是藥物研發(fā)的關(guān)鍵步驟，有助于開發(fā)出能對付“超級細菌”的新藥。

　　據(jù)了解，賓夕法尼亞大學(xué)化學(xué)系與分子生物學(xué)系副教授斯奎爾·布克領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊，利用一種由非人類病原體葡萄球菌進化而成的“超級細菌”中發(fā)現(xiàn)的Cfr基因。他們通過基因交叉，讓Cfr進入人類鼻子和皮膚中普遍存在的另一種葡萄球菌aureus。對從美國、墨西哥、巴西、西班牙、意大利和愛爾蘭等不同國家分離的葡萄球菌aureus的研究中發(fā)現(xiàn)，Cfr基因編碼的蛋白質(zhì)能有效抵抗7種抗生素。研究人員稱，可以通過研究其抵抗抗生素的機制來開發(fā)新的藥物。

　　有些細菌學(xué)會了改變自己，讓抗生素認為它們不是要消滅的敵人

　　將新聞進行到底

　　“在過去的幾十年里，已經(jīng)有近200種抗生素先后誕生?！北本┐髮W(xué)臨床藥理研究所常務(wù)副所長呂媛說，“抗生素的發(fā)明和大量制造使它成為人類抵御細菌感染類疾病的主要武器。一時間許多曾經(jīng)導(dǎo)致人們死亡的疾病變得不再可怕。”

　　但所有抗菌藥對細菌都是“攻其一點，不計其余”，有明確的“標靶”。“迄今為止所開發(fā)的上百種抗生素之間卻有著不盡相同的藥理途徑?！眳捂抡f。

　　如青霉素等β-內(nèi)酰胺類抗生素就是通過抑制細菌細胞壁的合成而起到殺菌效果的；而其他一些抗生素則是通過抑制細菌蛋白質(zhì)的合成(如大環(huán)內(nèi)酯類)、核酸的復(fù)制(如喹諾酮類)和轉(zhuǎn)錄(如利福霉素類)以及干擾細菌代謝途徑(如磺胺類)等方式殺滅細菌的?！　?/p>

　　這種特性給了細菌生存的機遇，有些細菌學(xué)會了改變自己，讓抗生素認為自己不是它要消滅的敵人——“標靶”，而放過自己，從而使抗菌藥物無法起作用。

　　呂媛介紹：“一些細菌經(jīng)過長期的繁衍和進化，對某些外界的不良環(huán)境具有天然的抗性，而它們中的耐藥基因恰恰可以抵御某些抗生素的抑制作用。”

　　據(jù)了解，革蘭氏陰性菌的抗生素耐藥性就發(fā)現(xiàn)了以下幾種機制：

　　防滲屏障：某些細菌具有非滲透性的細胞膜，或者缺乏某些抗生素的作用位點，因而對這類抗生素具備固有的抗性。

　　多重耐藥性外排泵：這些外排泵可以直接將進入細胞的抗生素、重金屬或其他毒性分子排出胞外；或經(jīng)主要易化超家族的轉(zhuǎn)運子先將抗生素釋放到周質(zhì)空間，再排出細胞外。

　　耐藥性突變：某些改變抗生素的靶蛋白突變能在細胞內(nèi)的其他功能蛋白不受影響的同時，改變抗生素結(jié)合位點的構(gòu)型，使抗生素不能識別。

　　使抗生素失活：導(dǎo)致抗生素失活的方式可以通過鈍化酶對抗生素進行共價修飾，如乙酰轉(zhuǎn)移酶的催化可使氨基糖苷類抗生素失去效用；或者是分泌某些滅活酶直接將抗生素降解

　　“‘超級細菌’就是利用blaNDM-1基因所表達的金屬β-內(nèi)酰胺酶對碳青霉烯類抗生素的降解作用而形成超強耐藥的。”呂媛告訴記者?！靶碌吕锝饘佴聝?nèi)(酰)胺(酶)”(New　DelhiMetallo-beta-lactamase，NDM-1)產(chǎn)生的金屬——β-內(nèi)酰胺分解酶，可分解β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)，從而使絕大部分抗菌藥失效。

　　此外，《科學(xué)》雜志提到的Cfr基因，就是編碼一種Cfr蛋白，該蛋白可以在細菌核糖體上添加一種特殊的分子（核糖體是合成生存必需的蛋白質(zhì)的重要大分子細胞器，多種抗生素都是通過結(jié)合到核糖體上，破壞其正常功能從而殺死細菌的），阻斷了抗生素與核糖體的結(jié)合，破壞了抗生素對核糖體的效應(yīng)。

　　“伴隨而來的細菌耐藥，導(dǎo)致細菌在藥物高于人類接受的治療劑量濃度下，仍能生長繁殖。”呂媛說，于是，1960年，出現(xiàn)了耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)；1990年，發(fā)現(xiàn)了耐萬古霉素的腸球菌、耐鏈霉素的“食肉鏈球菌”；2000年，出現(xiàn)了對氨芐西林、阿莫西林、西力欣等8種抗生素的耐藥性達100%的綠膿桿菌，以及對西力欣、復(fù)達欣等16種“高檔”抗生素的耐藥性高達52%—100%的肺炎克雷伯氏菌等。

　　呂媛認為，由于長期進化和自然選擇，某些細菌所獲取的耐藥能力，會保留于細菌基因之中，存在于細菌染色體上，或者存在于染色體外的一種遺傳物質(zhì)——質(zhì)粒上。“許多細菌都含有包含染色體外DNA的質(zhì)粒?！?/p>

　　而質(zhì)粒，是可以和其它細菌交換，也可以遺傳給后代。

　　————　專家釋惑　————

　　醫(yī)院為何是煉就“超級細菌”的熔爐？

　　研究發(fā)現(xiàn)，在醫(yī)院內(nèi)感染金黃色葡萄球菌的幾率是在院外感染的170萬倍。

　　醫(yī)院為何是煉就“超級細菌”的熔爐？原因是，被病菌感染的病人到醫(yī)院了，醫(yī)生用抗生素給他們治病，病人的內(nèi)環(huán)境對細菌來說，立刻惡劣起來。

　　呂媛解釋道，各種各樣的被病菌感染的病人匯集到醫(yī)院，總有人攜帶著對某種抗生素有抗藥性的細菌，病人間可能交叉感染，為細菌“鄰里互助”，進行“質(zhì)粒交換”

　　提供了方便，于是抗藥菌不斷地升級換代，一個個“超級細菌”就誕生了?！暗结t(yī)院的病人機體抵抗力本來就弱，于是給了‘超級細菌’感染的可乘之機?！薄巴ǔＧ闆r下，一個具有正常抵抗力的健康人，不住院并不會感染上這樣的病菌。”呂媛如是說。

　　“NDM-1”為何能所向披靡？

　　呂媛指出，稱NDM-1為“超級細菌”并不準確，因為它不是細菌而是基因。在各種細菌中的NDM-1是以DNA的結(jié)構(gòu)出現(xiàn)，因此被稱為質(zhì)體才合適。

　　2010年8月，英國和印度的研究者稱，他們在一些赴印度接受過外科手術(shù)的病人身上找到了一種特殊的細菌，這種細菌含有一種酶，它能存在于大腸桿菌等不同細菌DNA結(jié)構(gòu)的一個線粒體上，并讓這些細菌變得威力巨大，對幾乎所有的抗生素都具備抵御能力。

　　NDM-1幾乎可以跨越不同的細菌種類，也就是說它可以廣泛地存在于各種細菌的DNA中。通過“質(zhì)粒交換”，它可在細菌中自由復(fù)制和移動(現(xiàn)階段多出現(xiàn)在大腸桿菌和肺炎克雷伯氏細菌內(nèi))，從而使自己擁有傳播和變異的驚人潛能。

　　NDM-1基因之所以引起醫(yī)學(xué)界的深切擔憂，是因為此種基因產(chǎn)生的抗藥性，能夠抵御除了替加環(huán)素和多黏菌素外的所有抗生素；在某些病例中，則可以對抗所有抗生素。也就是說它可使各種病菌變成“超級細菌”，令“超級細菌”可以廣泛傳播。

　　如何打破“抗生素—耐藥菌—新型抗生素”惡性循環(huán)

　　“開發(fā)一種新的抗生素一般需要10年左右的時間，而一代耐藥菌的產(chǎn)生只要2年的時間，抗生素的研制速度遠遠趕不上耐藥菌的繁殖速度?！眳捂聫娬{(diào)，目前，臨床上很多嚴重感染者死亡，多是因為耐藥菌感染，抗生素?zé)o效?！翱股氐臑E用將意味著抗生素時代的結(jié)束”，人們不得不擔心在不久的將來，會有一種對所有抗生素都具有耐藥性的細菌出現(xiàn)，人類將重新回到上個世紀沒有青霉素的年代。

　　呂媛認為，科學(xué)地輪換用藥和穿梭用藥，就是以包括多種抗菌藥物在內(nèi)的抗生素“核武庫”為依托，利用抗生素給藥期的時間間隔淘汰掉相應(yīng)的耐藥細菌，并在反復(fù)用藥中達到將其徹底消滅的目的?！斑@其中，抗生素施用的戰(zhàn)略性思想顯得尤為重要。”

　　總而言之，在缺乏新結(jié)構(gòu)、新靶點抗菌藥物的現(xiàn)狀下，有計劃、有目的地合理使用抗菌藥物，延長現(xiàn)有藥物的使用壽命，才是當前最行之有效的策略。