這已經(jīng)是從今年5月份以來，奇點糕寫的第三篇關于脫發(fā)研究的報道了。先是科學家意外發(fā)現(xiàn)KROX20蛋白在脫發(fā)過程中的重要作用，再是《細胞》雜志發(fā)文指出調(diào)節(jié)性T細胞參與對毛囊干細胞的調(diào)控。

科學家們不僅從未放棄過對脫發(fā)的研究，而且越來越重磅！但是這次，不能只用重磅來形容了，因為希望真的來了！

就在上周，《Nature Cell Biology》刊登了這項美國加州大學洛杉磯分校研究人員的最新成果[1]，他們在對毛囊干細胞代謝過程的研究中發(fā)現(xiàn)，毛囊干細胞中的乳酸對于新毛發(fā)的生長起著關鍵作用。當毛囊進入休止期后，毛囊干細胞中乳酸含量開始增加，原本處于靜止狀態(tài)的毛囊干細胞被激活，促使開啟新一輪毛發(fā)生長周期。

更重要的是，研究人員已經(jīng)確定了兩種作用于皮膚細胞的藥物UK-5099和RCGD423，能夠提高毛囊干細胞中乳酸代謝水平，強烈促使新毛發(fā)的生長！

毛發(fā)結(jié)構(gòu)

毛發(fā)的生長周期分為三個階段，生長期、退化期和休止期。人類的頭發(fā)在毛囊休止期自然脫落，正常情況下休止期之后，毛囊會重生，新的頭發(fā)也會生長出來，如此周而復始，直到毛囊徹底萎縮。毛囊之所以能夠維持這種周而復始的循環(huán)能力，就是因為毛囊底部毛囊干細胞的存在[2]。

在每一次的毛發(fā)生長周期中，毛囊干細胞的激活是先決條件。如果這些毛囊干細胞沒有被激活，毛發(fā)自然脫落后無法長出新的毛發(fā)，也就造成了“禿”的現(xiàn)象。毛囊干細胞的一生中，大多時候都處于靜止狀態(tài)，但是當需要長出新毛發(fā)的時候，毛囊干細胞能夠精準進入激活狀態(tài)。一直以來，科學家們對于毛囊干細胞兩種狀態(tài)精準調(diào)控的機制知之甚少，也不清楚究竟什么原因阻止了毛囊干細胞的正?；罨?。

在這項研究中，研究人員的思路是，觀察毛囊干細胞在整個毛發(fā)生長周期中的新陳代謝動態(tài)變化，以期能夠找到有價值的線索。

果然，研究人員發(fā)現(xiàn)毛囊干細胞中比其它皮膚細胞存在更多的乳酸。與之對應的是，研究人員還觀察到了毛囊干細胞LDHA基因（編碼乳酸脫氫酶）表達的顯著增加，以及乳酸脫氫酶活性的大幅增強。

乳酸脫氫酶是一種糖酵解酶，存在于機體所有組織細胞的胞質(zhì)內(nèi)，能催化丙酮酸生成乳酸。在細胞呼吸作用過程中，葡萄糖分子進入細胞后，首先在細胞質(zhì)基質(zhì)中被分解為丙酮酸，丙酮酸進入線粒體后，經(jīng)過我們熟悉的三羧酸循環(huán)或檸檬酸循環(huán)，也就是有氧呼吸過程，和氧氣結(jié)合產(chǎn)生二氧化碳與水，同時釋放大量能量，但是丙酮酸也可以不經(jīng)過有氧呼吸，在乳酸脫氫酶的催化下產(chǎn)生乳酸，并釋放少量能量[3]。

細胞呼吸作用代謝途徑

也就是說，細胞呼吸作用過程中產(chǎn)生乳酸是正?，F(xiàn)象，但是毛囊干細胞中為何要比其它皮膚細胞產(chǎn)生更多的乳酸？研究人員進一步觀察發(fā)現(xiàn)，毛囊干細胞細胞中的乳酸，是在毛囊進入休止期時顯著增加，然后又在新一輪毛發(fā)生長后，即毛囊干細胞回到靜止狀態(tài)時再次降低。

事出反常必有妖！研究人員猜想，這或許和毛囊干細胞的激活有關。加利福尼亞大學洛杉磯分校廣泛再生醫(yī)學和干細胞研究中心的Christofk博士表示，“我們對毛囊干細胞代謝的觀察，促使我們檢查利用減少丙酮酸進入線粒體的方法會迫使毛囊干細胞產(chǎn)生更多的乳酸，這樣是否會激活毛囊干細胞并更快地長出頭發(fā)。”

為了確定乳酸脫氫酶活性是否與毛囊干細胞在毛發(fā)生長周期開始時的活化有關，研究人員在小鼠模型中敲除毛囊干細胞的LDHA基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些基因缺陷小鼠未能進入正常的毛發(fā)生長周期，大多數(shù)毛囊都停止在了休止期，也就出現(xiàn)了大面積的“脫發(fā)”。通過代謝組學進一步分析確認，LDHA缺失的毛囊干細胞中，乳酸水平以及其它糖酵解代謝物的水平顯著降低。

LDHA基因敲除的小鼠（右）與對照組相比（左），無法開啟正常的毛發(fā)生長周期（每種基因型有超過33只小鼠，并確保毛囊周期一致）

那么，增加毛囊干細胞中乳酸的產(chǎn)生，是否能夠激活毛囊干細胞活化，開啟新一輪毛發(fā)生長周期呢？

研究人員通過敲除Mpc1基因（Mpc1是丙酮酸進入線粒體所需的轉(zhuǎn)運蛋白，其功能喪失會增加丙酮酸轉(zhuǎn)化成乳酸）創(chuàng)建Mpc1功能缺失的小鼠模型，來增加毛囊干細胞的乳酸產(chǎn)生。結(jié)果顯示，與同窩同期對照小鼠相比，Mpc1功能缺失的小鼠腹側(cè)和背部毛發(fā)在脫落之后（毛囊休止期），強烈加速開啟新一輪毛發(fā)生長。

Mpc1基因敲除小鼠（右）與對照組相比（左），顯示更迅速的毛發(fā)生長

也就是說，細胞代謝過程中乳酸產(chǎn)生的多少對調(diào)控毛囊干細胞增殖分化十分重要。如果人為增加毛囊干細胞代謝過程中乳酸的產(chǎn)生，則能夠使處于休止期的毛囊干細胞活化，促進毛囊進入新生，彌補之前脫落的毛發(fā)。另外，研究人員也發(fā)現(xiàn)，乳酸增加不會對于毛囊中的其它細胞產(chǎn)生影響。

這一發(fā)現(xiàn)是突破性的。文章通訊作者，分子細胞和發(fā)育生物學教授Lowry表示，“在此之前，沒有人知道增加或減少乳酸會對毛囊干細胞產(chǎn)生什么影響。我們看到改變細胞中乳酸的生產(chǎn)影響了小鼠毛發(fā)的生長，這就促使我們?nèi)ふ揖哂邢嗤男Ч?，并且可以作用于皮膚的潛在藥物。”

研究人員首先選中了UK-5099，這是一種成熟的線粒體丙酮酸載體藥理學抑制劑，其原理類似于Mpc1基因敲除，可以阻斷丙酮酸進入線粒體，從而促進乳酸的產(chǎn)生[4]。在6對小鼠毛囊休止期進行UK-5099藥物局部治療，結(jié)果顯示小鼠毛發(fā)生長周期強烈加速！代謝組學分析表明，UK-5099的局部治療，顯著增加了細胞代謝過程中乳酸的總水平。

使用藥物UK-5099局部治療的小鼠皮膚顯示出毛發(fā)生長（右），未處理的小鼠皮膚沒有毛發(fā)生長（左）。圖片來源于加州大學洛杉磯分校官網(wǎng)

除了UK-5099，研究人員還找到了另一種可以增加細胞內(nèi)乳酸代謝水平的藥物RCGD423。RCGD423通過激活JAK-STAT細胞信號通路，促進Myc基因表達，Myc則可以調(diào)控乳酸脫氫酶基因LDHA的轉(zhuǎn)錄，增加乳酸脫氫酶的表達，進而增加細胞代謝過程中乳酸的水平[5]。

利用RCGD423進行局部治療的結(jié)果正如預期的那樣，在進入休止期毛發(fā)脫落的區(qū)域局部用藥后，迅速長出了新的毛發(fā)，另外研究人員觀察到毛囊間表皮的輕微增生。

研究論文的第一作者，Lowry實驗室的Aimee Flores說，“這項研究，讓我們對激活干細胞的新方法有了更多有趣的見解。通過對毛囊干細胞局部用藥來刺激毛發(fā)生長的想法，是非常有希望的，而且這牽扯到數(shù)以百萬計被脫發(fā)困擾的人。我們目前只是初步了解到新陳代謝在毛發(fā)生長和干細胞中的關鍵作用，我們也期待著這些新發(fā)現(xiàn)在脫發(fā)治療以及更多領域的潛在應用。”

最后，再給大家補充一個重磅消息，上述實驗藥物雖然僅在臨床前試驗中使用，但是加州大學洛杉磯分校技術開發(fā)組已經(jīng)提交了使用藥物RCGD423和UK5099促進生發(fā)的臨時專利申請[6]。

被脫發(fā)所困擾的男同胞們，再堅持一下，這回真的有希望了！

參考資料：

[1]Flores A, Schell J, Krall A S, et al. Lactate dehydrogenase activity drives hair follicle stem cell activation[J]. Nature cell biology, 2017.

[2] Hsu Y C, Pasolli H A, Fuchs E. Dynamics between stem cells, niche, and progeny in the hair follicle[J]. Cell, 2011, 144(1): 92-105.

[3] Fromm H J. The nature of pyruvate involved in the enzymic formation of L-lactate in the rabbit-muscle lactate dehydrogenase reaction[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Enzymology and Biological Oxidation, 1965, 99(3): 540-542.

[4] Patterson J N, Cousteils K, Lou J W, et al. Mitochondrial metabolism of pyruvate is essential for regulating glucose-stimulated insulin secretion[J]. Journal of Biological Chemistry, 2014, 289(19): 13335-13346.

[5] Wang N, Yang T, Li J, et al. The expression and role of c-Myc in mouse hair follicle morphogenesis and cycling[J]. Acta histochemica, 2012, 114(3): 199-206.

[6] https://stemcell.ucla.edu/news/ucla-scientists-identify-new-way-activate-stem-cells-make-hair-grow